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Nature:首次对阿尔茨海默病进行单细胞转录组分析

  在美国,阿尔茨海默病影响了500多万人。在一项新的研究中,来自美国麻省理工学院的研究人员首次对阿尔茨海默病患者的单个脑细胞中表达的基因进行了综合分析。所获得的分析结果允许他们鉴定出在神经元和其他类型的脑细胞中受到影响的独特细胞通路。这一分析可能为阿尔茨海默病提供许多潜在的新型药物靶点。相关研究结果于2019年5月1日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Single-cell transcriptomic analysis of Alzheimer’s disease”。

  论文共同通讯作者、麻省理工学院计算机科学与人工智能实验室的Manolis Kellis教授说道,“在我看来,这项研究提供了首张图谱来研究在阿尔茨海默病中在每种细胞类型中发生了变化的所有分子过程,我们如今能够可靠地对这些细胞进行描述。它开启了一个了解阿尔茨海默病的全新时代。”这项研究显示,阿尔茨海默病患者的轴突髓鞘形成过程受到严重破坏。这些研究人员还发现,男性和女性的脑细胞在他们的基因对这种疾病的反应方式上存在显著的差异。

  单细胞分析

  这些研究人员分析了24名表现出高水平阿尔茨海默病病理学特征的人和24名具有相似年龄的没有这些疾病迹象的人的尸检大脑样本。所有受试者都是“宗教秩序研究(Religious Orders Study)”的一部分,其中宗教秩序研究是一项关于衰老和阿尔茨海默病的纵向研究。他们还获得了这些受试者在认知测试中作出表现的数据。这些研究人员对来自这些受试者的大约8万个细胞进行了单细胞RNA测序。论文共同通讯作者、麻省理工学院皮考尔学习与记忆研究所主任Li-Huei Tsai说道,之前对阿尔茨海默病患者基因表达的研究已测量了一部分脑组织的总体RNA水平,但是它们都没有区分不同细胞类型之间的差别,这就可能掩盖丰度较小的细胞类型中发生的变化。她说,“我们想知道我们是否可以区分每种细胞类型在健康的脑组织和患病的脑组织之间具有不同的基因表达模式。这是单细胞水平分析的强大功能:人们能够真正看到大脑中所有不同细胞类型之间的差异。”通过使用单细胞测序方法,这些研究人员不仅能够分析最丰富的细胞类型,包括兴奋性和抑制性神经元,而且还能分析稀有的非神经元脑细胞,如少突胶质细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞。他们发现,这些细胞类型中的每一种在阿尔茨海默病患者中都表现出明显的基因表达差异。一最重要的变化发生在与轴突再生和髓鞘形成相关的基因中。髓鞘是一种让轴突保持电隔离的脂肪鞘,有助于这些轴突传递电信号。这些研究人员发现,在患有阿尔茨海默病的个体中,与髓鞘形成相关的基因在神经元和少突胶质细胞(产生髓鞘的细胞)中都受到影响。大多数这些细胞类型特异性的基因表达变化发生在这种疾病的发展早期。在后期阶段,这些研究人员发现大多数细胞类型具有非常相似的基因表达变化模式。具体而言,大多数脑细胞激活了与应激反应、程序性细胞死亡以及维持蛋白完整性所需的细胞复合物相关的基因。

  性别差异

  这些研究人员还发现了基因表达模式与阿尔茨海默氏症严重程度的其他指标(淀粉样斑块和神经原纤维缠结的水平)以及认知障碍之间的相关性。这允许他们能够鉴定出似乎与这种疾病的不同方面相关的基因“模块”。论文共同第一作者、麻省理工学院博士后研究员Hansruedi Mathys说道,“为了鉴定出这些模块,我们设计了一种新策略,它涉及使用人工神经网络,这让我们能够以一种完全无偏见的数据驱动方式了解一系列与阿尔茨海默病不同方面相关的基因。我们预计这种策略对鉴定与其他脑部疾病相关的基因模块也很有价值。”这些研究人员说道,最令人吃惊的发现是发现了男性和女性阿尔茨海默病患者的脑细胞之间的巨大差异。他们发现,男性患者的兴奋性神经元和其他脑细胞在阿尔茨海默病中表现出的基因表达变化并不如女性患者中的那么显著,即使这些患者确实表现出相似的症状,包括淀粉样蛋白斑和认知障碍。相比之下,来自女性患者的脑细胞在阿尔茨海默病中显示出更严重的基因表达变化,以及更多的发生变化的通路。Tsai说,“当我们意识到有一些非常有趣的事情发生时。我们感到非常震惊。”到目前为止,尚不清楚为何存在这种差异。在产生髓磷脂的少突胶质细胞中,这种性别差异尤为明显,因此这些研究人员对患者的白质进行了分析,这种白质主要由有髓鞘的轴突组成。通过对参与宗教秩序研究的另外500名受试者进行一组核磁共振成像(MRI)扫描,他们发现,有严重记忆缺陷的女性受试者的白质损伤程度要远远高于匹配的男性受试者。这些研究人员表示,还需要开展更多的研究来确定为什么男性和女性对阿尔茨海默病的反应如此不同,而且这些研究结果可能会对开发和选择治疗方法产生影响。论文共同第一作者、麻省理工学院博士后研究员Jose Davila-Velderrain说道,“越来越多的临床和临床前证据表明阿尔茨海默病易感性存在性别差异,但是它的内在机制是未知的。我们的研究指出了与非神经元成髓鞘细胞(non-neuronal myelinating cell)相关的细胞过程变化潜在地发挥着作用。确定这些差异是否仅在一种性别中保护或损害脑细胞---以及如何在另一种性别中按照预期的方向对这种反应加以平衡将是其中的关键。” 这些研究人员如今正在使用小鼠和人诱导性多能干细胞模型来进一步研究他们在这项研究中鉴定出的与阿尔茨海默病相关的一些关键细胞通路,包括那些参与髓鞘形成的通路。他们还计划对与阿尔茨海默病有关的其他形式的痴呆症以及诸如精神分裂症、双相情感障碍、精神病和多种痴呆症等其他脑部疾病开展类似的基因表达分析。

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