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肿瘤对免疫治疗反应“冷淡”?新抗体组合来“救场”

近年来,免疫疗法为癌症治疗带来了新希望。这些新疗法会激活人体免疫系统破坏癌变组织。

前两代癌症免疫治疗药物主要由阻断免疫检查点的抗体组成,例如PD-1抑制剂。短短几年间,PD-1抑制剂已被FDA批准用于治疗包括恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤等在内的十余种肿瘤。

而今,利用免疫激动剂抗体靶向共刺激受体也显示出很大的希望。在已知属于肿瘤坏死因子(TNF)受体超家族(TNFRSF)的29种受体中,有6种受体--CD40、OX40、4-1BB(CD137)、CD27、GITR和CD30--主要作为免疫共刺激因子起作用,它们可以在许多类型的免疫细胞中表达,包括T细胞、B细胞、自然杀伤(NK)细胞和抗原呈递细胞(APC),并且可以驱动免疫细胞的功能、增殖和生存。

近期发表在《美国国家科学院院刊》(PNAS)上的一项新研究显示,一种激活免疫细胞表面CD40受体的抗体,通过刺激自然杀伤T细胞的产生,在临床前研究中显示出了良好的效果。然而在随后的临床试验中,该抗体的成功远远低于预期--只有不到20%的患者有反应。

巴塞尔大学的研究小组怀疑这是由肿瘤血管的性质导致的。他们观察到抗CD40抗体的使用导致了杀伤T细胞的增加--但是这些只能在肿瘤外围区域检测到,而不能在肿瘤内部检测到。研究负责人Abhishek Kashyap博士说:“通常,肿瘤血管渗漏或发育不良,因此,杀伤性T细胞无法进入其中。我们的假设是,只有在有足够健康血管的情况下,杀伤细胞才能侵入肿瘤并摧毁它。”

于是,研究人员将抗CD40抗体与另外两种能够稳定肿瘤血管的抗血管生成抗体结合。其中一种是已被批准用于癌症治疗的阿伐斯汀(Avastin),而另一种仍处于临床开发阶段。然后,在几种不同类型癌症的动物模型中测试了这种新的抗体组合,如结肠直肠癌、乳腺癌和皮肤癌。不出所料,这三种抗体的组合显著改善了这些癌症的肿瘤组织破坏。

更详细的分析表明,这种成功是基于预测的机制--两种抗血管生成抗体的加入保证了肿瘤有更多完整的血管。意料之外的是,调查还显示,抗体组合通过几种方式非常有效地加强了免疫系统:例如,通过杀伤细胞更好地穿透肿瘤,以及通过在肿瘤微环境中促进对肿瘤有害的炎症反应。

Kashyap博士指出,这项研究结果说明了了解肿瘤生物学的重要性。他相信,“冷”肿瘤患者将从这种新的组合中获益最多。


图片来源网络

所谓“冷”肿瘤是由于各种原因而未被识别或未引起免疫系统强烈反应的癌症。一般认为,这类肿瘤病人单独使用免疫治疗,疗效是不佳的。此前,科学家们就已提出联合一些其他治疗来让肿瘤组织中聚集免疫细胞(也就是所谓的让冷肿瘤变成热肿瘤)的疗法,包括病毒联合PD-1,放疗联合免疫疗法,纳米粒子联合免疫疗法,以及重新编程肿瘤微环境等等。

而在这项研究中,“抗血管生成抗体可能会让‘冷’肿瘤变‘热’,这样免疫治疗的效果就会更好。”

根据Kashyap博士的说法,这项研究的力量不仅在于获得增强的疗效,还在于几个不同的实验室取得了相同的结果,包括巴塞尔大学医院和瑞士苏黎世罗氏创新中心。目前,在人类身上进行的几项类似疗法的早期临床试验也正在进行中。

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