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新的细胞谱分析方法可以加快结核病药物的发现

      波士顿(2020年7月23日)-结合高通量成像和机器学习的新技术可以加快发现抗击结核病的药物,这一世代相继杀死的人比单药引起的任何其他疾病都要多-4,000人每天。

      当前的治疗至少需要六个月甚至几年才能使用多种药物,并且抗生素耐药性正在增长,这增加了寻找新疗法的紧迫性。

      但是,药物发现通常需要生产数百种原始化合物的衍生物才能找到最有效的版本。这项新技术被称为MorphEUS(对药物应激的形态学评估和理解),它提供了一种快速,有效,经济高效的方法来确定特定化合物如何破坏破坏引起结核病的细菌结核分枝杆菌(M. tb)。

      “我们迫切需要更短,更有效的结核病治疗方法,MorphEUS使我们能够筛选候选药物,了解它们如何真正影响细胞,并了解哪些药物具有杀死结核分枝杆菌的独特方法,”副教授Bree Aldridge说塔夫斯大学医学院分子生物学和微生物学教授,以及有关该新平台的相关论文的资深作者,该论文在线发表于7月17日的《美国国家科学院院刊》(PNAS)。

      Aldridge和她的同事将MorphEUS应用于34种目前可用的抗生素,这些抗生素已经建立了作用模式,并使用了三种非商业性化合物。MorphEUS 94%的时间对药物进行了正确分类。在其余情况下,MorphEUS可以识别以前未知的靶途径。

      由于在药物发现过程的早期就难以确定化合物的生物学活性,并且需要弄清现有疗法的作用机制,使得寻找新的结核病治疗陷入了困境。抗菌剂通过特定的分子作用杀死病原体,例如通过破坏微生物的细胞壁或抑制蛋白质合成。这些药物为它们的特殊操作方式提供了线索:细菌细胞的特征性物理分解,这可能会影响长度,宽度,染色体等结构的形状,染色能力和其他特性。利用这些变化对药物进行分类的形态学分析在诸如大肠杆菌等病原体中已经很成熟,但是Aldridge的研究小组是第一个用结核分枝杆菌进行测试的人。

      Trever C. Smith说:“我们发现传统的形态学分析方法不适用于结核分枝杆菌,因为该细菌对治疗的内在反应极为可变,而且形态变化远不如大肠杆菌那样明显。” II,论文的第一作者,也是Aldridge实验室的博士后研究员。

      MorphEUS通过将异质性本身的度量合并到形态学轮廓中,并将此增强的功能集与机器学习和其他复杂的分析工具结合起来,来利用这种变化。网络网和矩阵使数据分析可视化。例如,结核分枝杆菌染色模式的许多异质性是由于其厚而复杂的细胞壁所致。与其他类别的抗生素相比,当用细胞壁靶向抗生素处理结核分枝杆菌时,染色增加,染色模式变化较小。奥尔德里奇说:“借助MorphEUS,我们利用了大量细菌的染色分布来了解每种药物如何作用于结核分枝杆菌。”“类似地,我们观察了染色强度和该亮度在数千个细胞中的分布,以识别出更细微的图案。”

      MorphEUS还可以确定药物是否具有脱靶或继发效应,否则很难识别。这种复杂的药物作用机制可能是设计多药疗法的关键。

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